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Scopri →Un’infrastruttura dedicata alla valutazione regolatoria
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e la rete delle Head of Medicines Agencies (HMA) — che riunisce le autorità nazionali dei farmaci dei Paesi UE e dell’Area Economica Europea — hanno una domanda ricorrente: valutare l’efficacia e la sicurezza dei farmaci nel contesto della pratica clinica reale, non solo nelle condizioni controllate degli studi clinici registrativi. Gli studi post-autorizzazione di sicurezza (PASS) e di efficacia (PAES), le valutazioni dei benefit-risk aggiornate, l’analisi dei pattern di prescrizione attraverso i Paesi europei richiedono accesso a dati sanitari reali, strutturati in modo omogeneo, utilizzabili in tempi compatibili con la cadenza regolatoria.
Per rispondere a questo bisogno EMA ha avviato il 9 febbraio 2022 il Data Analysis and Real World Interrogation Network — DARWIN EU: una rete federata di fonti dati sanitari europee progettata per produrre real-world evidence a supporto delle valutazioni regolatorie. A oltre due anni dal lancio, la rete è pienamente operativa.
Architettura federata su OMOP CDM
Il modello tecnico di DARWIN EU è federato e basato su OMOP Common Data Model. Ogni data partner mantiene i propri dati sanitari in locale, li converte in OMOP CDM secondo l’Extract-Transform-Load tipico della comunità OHDSI, e li espone a un set di interrogazioni aggregate predefinite. I dati individuali non lasciano mai il data partner.
Il flusso operativo di uno studio DARWIN EU:
- L’EMA o un comitato regolatorio (PRAC per la farmacovigilanza, CHMP per le autorizzazioni) richiede uno studio per rispondere a una domanda regolatoria specifica
- Il Coordination Centre di DARWIN EU — ospitato dal Medical Informatics Department di Erasmus MC (Rotterdam) sotto la guida di Peter Rijnbeek — disegna il protocollo secondo metodologie OHDSI (CohortMethod, SelfControlledCaseSeries, PatientLevelPrediction, IncidenceRate)
- Gli script di analisi in R sono preparati usando HADES e sottoposti a revisione
- Gli script vengono distribuiti ai data partner rilevanti per la domanda
- Ciascun partner li esegue localmente sul proprio CDM; vengono generati risultati aggregati
- I risultati aggregati confluiscono al Coordination Centre, che produce l’analisi combinata
- Il report è reso disponibile all’EMA e, una volta pubblicato, diventa accessibile pubblicamente via DARWIN EU Results Repository
La struttura garantisce privacy-by-design (solo aggregati viaggiano) e standardizzazione delle analisi (ogni partner esegue lo stesso script sui propri dati armonizzati).
Il Coordination Centre
Il Coordination Centre è il cuore operativo della rete. È stato aggiudicato a Erasmus MC attraverso una gara pubblica EMA conclusa nel 2021, con contratto quinquennale. Le responsabilità:
- Disegno dei protocolli di studio
- Sviluppo e manutenzione del software di analisi
- Onboarding dei data partner (insieme all’EMA)
- Esecuzione coordinata degli studi sulla rete
- Supporto metodologico ai committenti regolatori
- Pubblicazione dei risultati
Il legame con EHDEN (European Health Data Evidence Network) è diretto e storico. EHDEN — progetto IMI avviato nel novembre 2018 e che si sta avviando alla conclusione nel 2024 — ha costruito la base tecnica e comunitaria su cui DARWIN EU si è potuta innestare: gli strumenti OHDSI su scala europea, la rete di SME certificate per la conversione a OMOP, i data partner già mappati. In molti casi gli stessi centri che sono diventati data partner EHDEN sono ora data partner DARWIN EU.
I data partner
La rete DARWIN EU è cresciuta progressivamente. Le prime wave di onboarding hanno coinvolto centri consolidati nel mondo OMOP europeo:
- CPRD (Clinical Practice Research Datalink, UK) — uno dei più grandi database di medicina generale europei
- THIN (The Health Improvement Network, Spagna) — database di medicina generale
- IPCI (Integrated Primary Care Information, Paesi Bassi, Erasmus MC)
- SIDIAP (Sistema d’Informació per al Desenvolupament de la Investigació en Atenció Primària, Catalogna)
- National Danish Registries (Danimarca)
- Finnish National Registries (Finlandia)
- National Health Insurance Research Database (vari Paesi)
- Database regionali italiani (tra cui database ARIA/Regione Lombardia)
A metà 2024 la rete conta una ventina di data partner operativi, con ulteriori wave in corso. L’obiettivo dichiarato è raggiungere quaranta o più data partner entro il 2025, con una copertura rappresentativa geograficamente e clinicamente dell’Unione Europea.
Studi condotti
Nei primi ventotto mesi di operatività DARWIN EU ha completato o avviato decine di studi, tra i quali:
- Background rate di eventi avversi in popolazioni europee, utili come riferimento per le valutazioni di farmacovigilanza post-vaccinazione COVID-19 e di nuovi farmaci
- Pattern di prescrizione di farmaci con restrizioni d’uso o allerta di sicurezza (valproato in donne in età fertile, inibitori SGLT2, etc.)
- Drug utilization studies comparativi tra Paesi su classi terapeutiche nuove
- Post-Authorisation Safety Studies (PASS) richiesti dal PRAC per specifici farmaci
- Rapid assessments di segnali di sicurezza emergenti
- Studi in aree prioritarie: oncologia, cardiologia, malattie rare, pediatria
I protocolli e i risultati sono pubblicati sul DARWIN EU Results Catalogue, con livello di dettaglio variabile — alcuni studi restano a uso interno EMA, altri vengono pubblicati completi e citati in articoli peer-reviewed.
Rapporto con EHDEN
DARWIN EU ed EHDEN hanno ruoli distinti e complementari:
- EHDEN (2018-2024) — progetto di ricerca IMI che ha costruito capacità: formazione (Academy), certificazione (SME), conversione (data partner mappati a OMOP). Legacy duratura: la comunità e gli strumenti
- DARWIN EU (2022 →) — servizio regolatorio EMA che usa quella capacità per produrre evidenza a supporto delle decisioni regolatorie. Modello operativo a lungo termine
Con la conclusione di EHDEN nel 2024, parte della comunità si trasferisce naturalmente verso DARWIN EU — e altri programmi europei di dati sanitari che verranno strutturati nell’ambito dell’EHDS.
Rapporto con EHDS
Il European Health Data Space (EHDS) — regolamento UE adottato politicamente nella primavera 2024, in attesa di pubblicazione formale — costruisce una cornice europea più ampia per la circolazione dei dati sanitari. DARWIN EU si colloca nell’area del secondary use dell’EHDS, come rete federata già operativa dedicata al tema specifico della valutazione regolatoria dei farmaci.
Una volta operativo il regime EHDS, è attesa una convergenza: i Health Data Access Body (HDAB) nazionali — che l’EHDS impone agli Stati membri — potranno attingere agli stessi data partner OMOP che oggi alimentano DARWIN EU, attraverso il meccanismo dei data permit. La rete non sarà sostituita; sarà integrata in un’architettura più ampia che includerà ricerca clinica non-regolatoria, policy sanitaria, innovazione tecnologica.
Partecipazione italiana
L’Italia partecipa a DARWIN EU attraverso data partner regionali e centri di ricerca. La partecipazione è cresciuta in coincidenza con i lavori PNRR sui sistemi informativi sanitari: la costruzione degli Ecosistemi Dati Sanitari (EDS) regionali prevista dal FSE 2.0 è la naturale base infrastrutturale su cui nuovi data partner italiani possono inserirsi nella rete.
I vincoli rimangono quelli noti: accesso a SNOMED CT in assenza di adesione italiana a SNOMED International, governance dei consensi per il secondary use, allineamento delle terminologie locali (italiane ICD-9-CM, AIC, ATC) agli standard OMOP. Sono temi che troveranno inquadramento nel regolamento EHDS una volta operativo.
Cosa significa per chi produce dati sanitari
Per un’azienda sanitaria italiana che vuole rendere disponibile il proprio database per evidenza regolatoria, la partecipazione a una rete come DARWIN EU implica:
- Conversione del database in OMOP CDM (con percorso EHDEN o con SME certificate)
- Sottoscrizione di un accordo quadro con il Coordination Centre
- Capacità tecnica di eseguire script R su richiesta
- Processo di governance locale per autorizzare ogni studio
- Audit e tracciabilità degli accessi ai dati
Il vantaggio — oltre al contributo scientifico — è l’accesso a una infrastruttura consolidata per studi osservazionali, a una comunità metodologica internazionale, e a protocolli riusabili. È il modello che con probabilità strutturerà anche la partecipazione italiana all’EHDS secondary use nei prossimi anni.
Riferimenti: DARWIN EU — Data Analysis and Real World Interrogation Network, avviato da EMA il 9 febbraio 2022. Coordination Centre presso Erasmus MC (Rotterdam). DARWIN EU Results Catalogue. OHDSI — OMOP CDM. IMI EHDEN (2018-2024). EMA Framework for real-world evidence in regulatory decision-making.